常熟52,605名女性研究：HPV流行病学与PAX1/JAM3甲基化在宫颈癌筛查中的应用

发表于《Scientific Reports》的研究基于中国常熟地区女性筛查人群，分析高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）感染特征，并在173人的进一步评估亚组中考察PAX1/JAM3基因甲基化的诊断价值，为宫颈癌筛查和HPV阳性人群分流提供研究依据。

一、研究背景与目的

持续hrHPV感染是宫颈高级别上皮内病变及宫颈癌发生发展的关键因素。HPV检测已广泛应用于筛查，但单纯HPV阳性难以区分一过性感染与具有病变进展风险的持续性感染，可能增加不必要的阴道镜检查和临床干预。HPV病毒载量与病变严重程度之间的关系也尚未形成一致结论。

DNA甲基化是宫颈癌发生发展中的重要表观遗传改变。既往研究提示，PAX1和JAM3甲基化水平随宫颈病变程度增加而升高，可能为高级别病变识别提供补充信息。本研究主要关注：

• 常熟地区30–65岁女性HPV感染率、主要基因型及年龄和地区分布。
• 不同宫颈病变级别中的PAX1/JAM3甲基化水平及其诊断效能。
• 甲基化水平与HPV病毒载量的相关性。
• 甲基化与CIN2+病变的独立关联及其风险分层价值。

二、研究方法

2024年3–8月，研究招募常熟地区30–65岁女性52,605名，采集宫颈脱落细胞样本。所有受试者签署知情同意书，研究经常熟医学检验所生物医学伦理委员会批准。

研究采用SLAN-96 S PCR系统检测14种hrHPV基因型：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68。从HPV阳性人群中按年龄和地区分层选取173人，进行组织病理学评估、HPV病毒载量定量检测，以及PAX1、JAM3甲基化特异性qPCR检测。甲基化检测以GAPDH为内参，通过ΔCt反映甲基化水平：ΔCt越低，甲基化程度越高。

采用GraphPad Prism 10.0、SPSS 22.0及R软件开展统计分析，包括卡方检验、秩和检验或方差分析、Pearson/Spearman相关分析、ROC曲线和二元逻辑回归。加权综合甲基化评分基于单变量回归β系数构建。

三、研究结果

1. HPV感染的流行病学特征

总体HPV阳性率为6.17%（3,245/52,605），共检出3,997例次HPV基因型。各型别占检出基因型例次的比例依次以HPV52（22.69%）、HPV58（11.56%）、HPV16（10.13%）为主，其次为HPV39（7.98%）、HPV68（7.61%）和HPV56（7.18%）；HPV18占3.93%。这些比例不同于全体受筛女性的型别感染率。

单一基因型感染占阳性者的81.23%（2,636人），多重感染占18.77%（609人）。其中双重感染489人，最常见组合为HPV52+58；三重感染100人，四重及以上感染20人。

总体感染率随年龄增长显著升高（χ²=101.3，P<0.0001），60岁以上组最高，为8.50%。单一感染趋势与总体一致；双重感染率在46–50岁最低、60岁以上最高；三重感染呈U型分布，四重及以上感染在56岁后逐步上升。

不同辖区感染率为4.75%–8.62%（χ²=61.53，P<0.0001），东南辖区最高、玉山辖区最低。型别分布也存在地区差异：HPV52在东南和长福分区的检出基因型中分别占25.64%和24.70%；HPV16在碧西分区占13.07%、玉山分区占5.82%；HPV18在玉山分区占6.55%，东南分区未检出。

2. 病变级别、甲基化与病毒载量

173人亚组的病理结果为：正常44人、CIN1 101人、CIN2 15人、CIN3 13人。无论总HPV、HPV16/18型还是非16/18型，病毒载量在不同病变级别间均无统计学差异。

随着病变程度升高，PAX1和JAM3的ΔCt均阶梯式下降，即甲基化水平升高（P均<0.0001）；CIN3组甲基化水平显著高于正常组和CIN1组。两基因甲基化水平呈正相关（R=0.519，P<0.0001），但均与HPV病毒载量无显著相关性。

3. 诊断效能与多变量分析

原文报告，PAX1/JAM3联合甲基化检测识别CIN3等高级别病变的效能优于HPV16/18分型；对于较低级别病变，两者整体效能相当，甲基化检测在CIN1中灵敏度更高、CIN2中特异度更高。

校正年龄后，加权综合甲基化评分与CIN2+独立相关：校正后OR=1.965（95% CI：1.520–2.541，P<0.001）。评分每增加1单位，CIN2+的优势（odds）增加96.5%；这一优势比不能直接解释为患病概率增加96.5%。年龄与CIN2+呈轻度负相关（校正后OR=0.933，P=0.022）。Hosmer–Lemeshow检验未提示明显拟合不足（P=0.347）。

四、讨论与研究局限

本研究主要流行型别为HPV52、HPV58和HPV16，与华东部分地区研究结果相近；地区间差异提示筛查和防控应结合本地感染特征。60岁以上女性感染率较高，也提示应持续关注老年女性的筛查需求。原文讨论了筛查覆盖、疫苗接种、生活方式，以及绝经后免疫、激素和阴道微生态变化等可能影响因素，但这些解释不能视为本研究已证实的因果关系。

研究未观察到病毒载量与病变严重程度之间的明确关联。感染持续时间、取样时点与病变部位，以及高级别病变数量有限，都可能影响结果。PAX1/JAM3甲基化可能提供相对独立于病毒即时复制状态的分层信息，但本研究中未发现相关性并不等同于证明完全独立。

原文提出，持续HPV感染与病毒DNA整合可能伴随表观遗传改变，PAX1和JAM3启动子高甲基化及相关基因表达抑制可能参与异常增殖和侵袭。这是对潜在机制的讨论，不能由本研究直接确立因果关系。

研究为横断面设计，无法确定感染、甲基化改变与病变进展的时间顺序或因果关系，也不能描述指标随病程的动态变化。研究未纳入30岁以下女性；173人亚组中CIN2和CIN3分别仅15人和13人，可能限制部分比较和关联分析的统计学效能。

五、研究结论

常熟52,605名30–65岁女性的筛查数据呈现了当地HPV感染的年龄及地区差异。173人亚组中，PAX1/JAM3甲基化随病变程度升高，并与CIN2+独立相关，提示其有望作为HPV初筛阳性女性的辅助分流指标。

这些结果为优化宫颈癌筛查提供了研究依据。检测结果仍需结合HPV分型、细胞学、阴道镜和病理结果综合解释，不能单独替代医生诊断或病理诊断。

文献来源

Xu, Y., Chen, H., Guo, T. et al. HPV epidemiology and PAX1/JAM3 methylation in cervical cancer screening. Scientific Reports (2026). DOI：10.1038/s41598-026-71236-4

原文链接

聚禾生物cispoly：中国常熟地区（30–65岁女性，共52,605名）HPV流行病学与PAX1/JAM3甲基化在宫颈癌筛查中的应用

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